Health

Лекі ад раку набліжаюцца да некаторых з самых смяротных мутацый

Лекі ад раку набліжаюцца да некаторых з самых смяротных мутацый

Калі Тэры Конеран, маці траіх дзяцей і былы карпаратыўны бухгалтар у Шарлоце, штат Паўночная Караліна, захварэла на рак лёгкіх у 2017 годзе, яна шукала падтрымкі ў людзей, якія перажываюць тое ж самае. А у сацыяльных сетках з’явілася некалькі груп заснаваны на спецыфічных мутацыях, выяўленых у пухлінах людзей.

Але Конеран была ў жаху, не знайшоўшы такой групы для вызначальнай мутацыі ў яе раку ў гене пад назвай КРАС, які мутаваў прыкладна ў адной чвэрці ўсіх пухлін. Часткова прычынай магло быць адсутнасць лекаў, накіраваных на мутацыі ў гэтым гене. «Дасведчаныя людзі казалі, што KRAS не паддаецца лячэнню», — кажа Конеран. Такім чынам, яна стварыла ўласную групу, KRAS Kickers, і выпадкова зрабіла гэта ў зручны час.

У мінулым годзе Упраўленне па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША ўхваліла першую тэрапію рака, арыентаваную на KRAS, — сотарасіб (Лумакрас), выраблены біятэхналагічнай фірмай Amgen з Таузэнд Окс, Каліфорнія. “Гэта надзея ў таблетках”, – кажа Конеран, якая атрымала фінансаванне ад фармацэўтычнай прамысловасці для падтрымкі сваёй групы. «У выніку ў нас сёння жывыя пацыенты». Чакаецца, што другі прэпарат, накіраваны на KRAS, будзе зацверджаны ў гэтым годзе.

Нягледзячы на ​​тое, што зацвярджэнне сотарасіба было знакавым, прэпарат нацэлены толькі на адну спецыфічную мутацыю ў бялку KRAS, і яго наступствы мінучыя: большасць людзей, якія першапачаткова рэагавалі, рэцыдывуе праз некалькі месяцаў. 12 верасня кампанія Amgen абвясціла, што апошняе выпрабаванне сотарасіба паказала, што ён падоўжыў выжывальнасць без прагрэсавання – паказчык часу, які прайшоў без пагаршэння рака – толькі прыкладна на адзін месяц даўжэй, чым стандартная хіміятэрапія. Толькі 28% удзельнікаў, якія атрымлівалі соторасиб, адказалі на яго. Гэта прыкладна ўдвая больш, чым колькасць тых, хто адрэагаваў на стандартную хіміятэрапію, але, тым не менш, гэта прыкмета таго, што большасці людзей з KRAS-пазітыўным ракам лёгкіх новы прэпарат не дапаможа.

Нягледзячы на ​​​​гэта, тэмпы даследаванняў KRAS і пошук лекаў, накіраваных на KRAS, ніколі не былі такімі напружанымі, кажа біёлаг па раку Чэнінг Дэр з Універсітэта Паўночнай Караліны ў Чапел-Хіл. Першы пробліск поспеху паказаў, што гэта магчыма прэпарат «нелекарственный» KRAS, і цяпер даследчыкі з акадэмічных і прамысловых колаў распрацоўваюць спосабы ўдасканалення свайго падыходу. “Я ніколі не бачыў такога ўзроўню хвалявання і шуму за ўсю гісторыю гэтай сферы”, – кажа ён. «Узровень цяпер шалёны».

Смяротная мутацыя

Бялок KRAS знаходзіцца ў цэнтры павуціння найважнейшых клеткавых шляхоў. Ён гуляе ролю ў кіраванні клеткавай праліферацыяй, гібеллю клетак і многім іншым. Бялок KRAS цыклічна пераходзіць паміж дзвюма канфармацыямі, перамыкаючыся з «выключанага» стану ва «ўключаны», калі ён звязваецца з сігнальнай малекулай GTP. Мутацыі, звязаныя з ракам, павялічваюць верагоднасць таго, што бялок затрымаецца ва «ўключаным» стане, і яго можна знайсці практычна ў кожным тыпе пухліны. Такія мутацыі асабліва распаўсюджаны ў некаторых з самых смяротных відаў раку: напрыклад, больш за 80% выпадкаў раку падстраўнікавай залозы нясуць мутацыю KRAS, як і прыкладна 30% аденокарцином лёгкіх і колоректальных пухлін.

Як соторосиб, так і яшчэ неўхвалены прэпарат пад назвай адаграсиб, выраблены кампаніяй Mirati Therapeutics у Сан-Дыега, штат Каліфорнія, накіраваны на пухліны, далучаючыся да бялкоў KRAS, якія ўтрымліваюць мутацыю пад назвай G12C. Гэты варыянт замяняе дванаццатую амінакіслату ў KRAS, звычайна гліцын (G), на цыстэін (C). Гэта найбольш распаўсюджаны мутант KRAS, знойдзены ў пухлінах лёгкіх, але не самая распаўсюджаная мутацыя KRAS у цэлым: большасць мутантных KRAS ракаў, у тым ліку рак Конерана, маюць іншую мутацыю ў тым самым месцы, якая называецца G12D.

Гэта азначае, што большасць людзей з ракам-мутантам KRAS па-ранейшаму не маюць тэрапіі, накіраванай на іх мутацыю. Коннеран адчувае расчараванне з боку членаў групы падтрымкі. «Гэта самае распаўсюджанае пытанне», — кажа яна. «Чаму прэпараты G12C не дзейнічаюць на мяне? У мяне толькі адна літара».

Яшчэ адной праблемай з’яўляецца няроўная, кароткачасовая рэакцыя прэпарата. Дагэтуль праводзіліся клінічныя выпрабаванні на людзях з запушчанымі формамі рака, абумоўленымі KRAS, якія не рэагавалі на іншыя метады лячэння. У гэтых удзельнікаў лячэнне сотарасібам спыняе рост пухліны крыху больш чым на шэсць месяцаў1. Менш за адну трэць людзей з формай рака лёгкіх G12C і менш за адну дзесятую людзей з колоректальным ракам G12C рэагуюць на лячэнне сотарасібам2. Пасля лячэння многія пухліны становяцца ўстойлівымі да прэпарата. «Паколькі было так складана спыніць KRAS, наш энтузіязм насамрэч быў непрапарцыйны самім дадзеным», — кажа анколаг Алекс Аджэй з клінікі Кліўленда ў Агаё.

На вышыні

Тым не менш, гэты першапачатковы поспех у леках G12C актывізаваў поле (гл. «Выпрабаванне інгібітараў KRAS»). Частка шуму зыходзіць з новай надзеі на тое, што можна знайсці лекі, накіраваныя на іншыя мутацыі KRAS, у тым ліку G12D. Рашэнне нацэліцца на G12C мела вырашальнае значэнне для поспеху сотарасіба, кажа Кеван Шокат, хімічны біёлаг з Каліфарнійскага ўніверсітэта ў Сан-Францыска, чыя лабараторыя заклала аснову сотарасіба ў 2013 годзе.3. Шокат таксама стаў адным з заснавальнікаў кампаніі Revolution Medicines у Рэдвуд-Сіці, штат Каліфорнія, якая займаецца распрацоўкай метадаў інгібіравання KRAS. Цыстэін больш хімічна актыўны, чым многія амінакіслоты, што палягчае распрацоўку лекаў, якія б з ім звязваліся.

Маючы малекулы, здольныя змясціцца ў малюсенькую кішэню ў 3D-структуры бялку, каб звязаць гэты цыстэін, у даследчыкаў ёсць адпраўная кропка, з якой можна распрацоўваць лекі, якія могуць звязвацца з іншымі амінакіслотамі, кажа біёлаг па раку Фрэнк Маккормік, таксама з Каліфарнійскага ўніверсітэта, Сан-Францыска, і сузаснавальнік Bridge Bio ў Пала-Альта, Каліфорнія, якая таксама распрацоўвае інгібітары KRAS. Навукоўцы таксама шукаюць малекулы, якія могуць звязвацца з рознымі формамі бялку, калі ён пераходзіць паміж станамі ўключэння і выключэння. Сотарасіб спецыфічна звязваецца з выключанай формай, што можа абмежаваць яго эфектыўнасць. «Гісторыя KRAS G12C кажа нам, што вы, верагодна, можаце наркатычныя рэчывы, калі ў вас ёсць фенаменальны хімік», — кажа Патрысія ЛоРуса, анколаг Ельскай школы медыцыны ў Нью-Хейвене, штат Канэктыкут. «Аднак проста ўжываць наркотыкі недастаткова добра – трэба зрабіць яшчэ адзін крок далей».

У 2021 годзе даследчыкі Mirati паведамілі4 злучэнне пад назвай MRTX1133, якое звязваецца з G12D, але хімічныя ўласцівасці малекулы ўскладнілі яго ўвядзенне ў якасці лекавага сродку, кажа Маккормік. Кампанія змяніла склад злучэння і плануе пачаць клінічныя выпрабаванні. Нават калі гэта не ўдалося, арыгінальная малекула была ключавым інструментам для даследчыкаў, каб даследаваць спосабы інгібіравання мутанта, кажа ён. «Гэта быў яшчэ адзін вялікі скачок у полі».

Селектыўнасць сотарасіба ў дачыненні да мутантнага KRAS можа быць перавагай у бяспецы: паколькі KRAS удзельнічае ў вялікай колькасці важных клеткавых шляхоў, многія даследчыкі непакояцца, што прэпарат, які інгібіруе нармальны KRAS, будзе таксічным. Але, нягледзячы на ​​гэтыя магчымыя праблемы, некаторыя даследчыкі вывучаюць лекі, якія адключаюць усе вавёркі KRAS, як мутантныя, так і дзікія.

Неапублікаваныя дадзеныя на мышах паказваюць, што рабіць гэта можа быць бяспечна – клеткі могуць набіраць роднасныя вавёркі, званыя NRAS і HRAS, каб выканаць некаторыя функцыі заблакіраванага бялку KRAS. «Галоўнае пытанне ў тым, ці мае значэнне дзікі тып?», — кажа Маккормік. «Але большасць людзей гэта не надта хвалюе».

NRAS і HRAS могуць дапамагчы KRAS-мутантным пухлінам абыйсці дзеянне такіх лекаў, як сотарасіб, што прымусіла некаторых даследчыкаў даследаваць «інгібітары пан-RAS», якія блакуюць усе тры вавёркі. Вядуцца спрэчкі наконт таго, ці будзе гэта бяспечна, кажа спецыяліст па раку лёгкіх Квок-Кін Вонг з Нью-Ёркскага універсітэта Langone Well being у Нью-Ёрку. «Усе і іх бабуля сапраўды чакаюць таго, што адбудзецца», — кажа ён. «Павінны быць нейкія выдаткі, я проста не ведаю, якія яны будуць».

Выява мікраскапіі з мышы G12C.

А КРАС мутацыя ператварае нармальныя клеткі (зялёныя) у предраковые (чырвоныя) у падстраўнікавай залозе мышы.Аўтар: Марыя Пас Зафра

Між тым, намаганні, каб зрабіць інгібітары G12C больш эфектыўнымі, камбінуючы іх з іншымі лекамі ад раку, вядуцца, але даюць неадназначныя вынікі. Даследчыкі былі асабліва аптымістычныя адносна камбінацыі сотарасіба і лекаў, якія вызваляюць імунную сістэму супраць пухлін, якія называюцца інгібітарамі кантрольных кропак. Даклінічныя дадзеныя5 на мышах выказаў здагадку, што абодва будуць моцнай камбінацыяй, але ў жніўні кампанія Amgen абвясціла, што яе раннія даследаванні выявілі высокую таксічнасць печані ў людзей.

Падобныя камбінацыі могуць быць ускладнены хімічнымі ўласцівасцямі самога соторасиба, кажа ЛоРусо. Даследчыкі часта зніжаюць дозы камбінаваных прэпаратаў, каб мінімізаваць таксічнасць уздзеяння двух лекаў адначасова, але таксічнасць сотарасіба не змяншаецца прамалінейна з яго дозай, кажа яна. «Пры паловы дозы вы, верагодна, не зможаце абыйсці шмат таксічнасці, якую вы бачыце пры больш высокіх дозах».

Міраці заявіў, што яго інгібітар G12C адаграсіб не выклікае сур’ёзных пабочных эфектаў у спалучэнні з імунатэрапеўтычнымі прэпаратамі, і даследчыкі з нецярпеннем чакаюць публікацыі гэтых вынікаў, кажа МакКормік. “Даклінічныя дадзеныя на мышах былі проста дзіўнымі”, – кажа ён.

Замежныя фрагменты

Шокат і яго супрацоўнікі шукаюць іншыя спосабы прыцягнуць імунную сістэму да раку, выкліканага KRAS, выкарыстоўваючы кавалентную сувязь, якая ўтвараецца паміж бялком KRAS і злучэннем-інгібітарам, падобным на сотарасіб. Гэты комплекс можа быць расшчаплены клеткай і прадстаўлены імуннай сістэме на паверхні клеткі. Каманда Шоката нядаўна пратэставала сканструяванае антыцела, якое распазнае гэты чужародны фрагмент, і выявіла, што яно прымушае імунныя клеткі знішчаць ракавыя клеткі G12C у культуры – у тым ліку клеткі, якія былі ўстойлівыя да лячэння толькі інгібітарам6.

Іншыя даследаванні накіраваны на павышэнне эфектыўнасці соторасиба і іншых прэпаратаў KRAS шляхам прадухілення або запаволення з’яўлення рэзістэнтнасці. Але гэтыя механізмы рэзістэнтнасці толькі цяпер трапляюць у фокус, нягледзячы на ​​дзесяцігоддзі даследаванняў KRAS, кажа біёлаг Вантонг Яо з анкалагічнага цэнтра Тэхаскага ўніверсітэта Андэрсана ў Х’юстане. Большая частка гэтых даследаванняў была заснавана на мадэлях, такіх як мышы, у якіх ген KRAS быў выдалены (або «выдалены»). «Мы не ўпэўненыя, ці будзе рэакцыя на інгібітары KRAS падобная або адрознівацца ад генетычнай абляцыі», – кажа яна. «Мы павінны як мага хутчэй зразумець механізмы супраціву».

Некалькі клінічных выпрабаванняў камбінуюць інгібітары KRAS з метадамі лячэння, якія блакуюць іншыя кампаненты сігнальных шляхоў, якія кантралюе бялок. Гэты падыход быў паспяховым для некаторых іншых відаў раку, такіх як пухліны тоўстай кішкі з мутацыямі ў бялку BRAF. Але рак, абумоўлены KRAS, можа быць асабліва страшным, кажа Дэр: рэзістэнтнасць да інгібітараў KRAS здаецца незвычайна складанай, у некаторых асоб ёсць некалькі шляхоў рэзістэнтнасці ў адной пухліне. «Цяпер мы пачынаем зірнуць на механізмы супраціву, — кажа ён, — і я думаю, што гэта крыху шакуе».

Некалькі выпрабаванняў камбінацыі працягваюцца, і пакуль занадта рана прадказваць, якая будзе паспяховай, кажа Дэр. Спалучэнне сотарасіба з прэпаратам, які інгібіруе іншы бялок, званы EGFR, можа павысіць эфектыўнасць KRAS-таргетных прэпаратаў пры раку тоўстай кішкі, кажа ён. Але раннія неапублікаваныя клінічныя дадзеныя аб іншай камбінацыі – соторасиба з прэпаратам, які блакуе бялок пад назвай SHP2 – не апраўдалі чаканняў. «Яшчэ рана», — кажа Дэр.

Нягледзячы на ​​​​тое, што ўсё гэта сведчыць аб тым, што даследчыкам яшчэ шмат чаго трэба зрабіць, гэта не прымяншае дасягненне канчатковага ўвядзення наркотыкаў у нелекарственный KRAS, кажа Вонг. Аднак выклікае занепакоенасць тое, што энтузіязм у сувязі з гэтым знакавым навуковым дасягненнем будзе няправільна вытлумачаны людзьмі з ракавымі захворваннямі, выкліканымі KRAS, кажа Аджэі. «Гэта выдатны баланс, – кажа ён. «Вы хочаце даць надзею і паказаць, што яны дабіваюцца прагрэсу, але ў той жа час вы не хочаце, каб гэта гучала так, быццам мы вылечылі рак-мутант KRAS».

Са свайго боку, Конеран добра разбіраецца ў складанасці свайго рака. Нягледзячы на ​​адсутнасць навуковага вопыту, цяпер яна разважае пра мутацыі KRAS і патэнцыйныя метады камбінаванай тэрапіі, спыняючыся, каб прызнаць агаворкі і дзіркі ў дадзеных. «Гэта складана, — кажа яна. «Але, ведаеце што? Надзея таксама».


#Лекі #ад #раку #набліжаюцца #да #некаторых #самых #смяротных #мутацый

Related Articles

Back to top button